你听过“瓷娃娃”病吗？
这是一种先天性疾病，患病者由于基因突变导致骨发育不全，很容易骨折、身体变形。在成长过程中，轻微的碰撞就可能造成骨折，因此被昵称为“瓷娃娃”。
视频中小柔就是这样一位“瓷娃娃”，虽然未出生前就被诊断为成骨不全症，但她的父母没有放弃，用无微不至的照顾让小柔的生活充满了阳光！
让我们一起走进“瓷娃娃”的世界，了解“瓷娃娃”……
一、“瓷娃娃”病的由来
“瓷娃娃”病学名成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI），又称脆骨病、先天性发育不全、原发性骨脆症、骨膜发育不良、脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征等，是指由于重要的骨基质胶原蛋白编码基因及其代谢相关基因突变所致的结缔组织紊乱即胶原形成障碍而引起的一组以骨量低下、骨脆性增加、反复骨折和进行性骨骼畸形为主要表现的单基因遗传骨病。由于患者骨骼容易骨折常被称为“瓷娃娃”。
“瓷娃娃”病在我国并不罕见，据统计每12 000名至15 000名新生儿中就有一名成骨不全症患者，我国大约有10万多名患者。每年的5月6日是国际成骨不全症日（Wishbone Day），2022年5月6日是第十三个国际成骨不全症日。
图片来源瓷娃娃罕见病关爱中心（）
二、成骨不全症有哪些致病基因？
目前OMIM数据库将OI分为22种亚型包含20个基因，遗传方式有3种：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体连锁遗传。临床上比较常见的是常染色体显性遗传，由COL1A1/2基因突变导致的OI约占90%；常染色体隐性遗传较少，但涉及基因很多，致病机理也比较复杂，与I型胶原蛋白相关；X染色体连锁遗传比较罕见。
OI的分型与基因
三、成骨不全症的发病机制是什么？
骨组织主要由有机质和无机质组成。Ⅰ型胶原蛋白占骨有机质成分的 90%以上，对于维持骨骼结构的完整性和生物力学性能至关重要。OI的发病机制是由Ⅰ型胶原蛋白编码基因或其代谢相关调控基因突变，导致Ⅰ型胶原蛋白数量减少或质量异常，引起骨皮质变薄、骨小梁纤细或形态异常，使骨密度显著降低、骨微结构损害、骨强度下降，反复发生骨折和进行性骨骼畸形。
OI发病机制示意图(成骨不全症临床诊疗指南)
四、成骨不全症有哪些临床表现？
由于OI的致病基因及其突变谱复杂多样，导致疾病的临床表型严重程度差异极大，表型从围产期致死型到轻型的偶尔骨折，有些病例甚至一生都无明显症状。主要特点是自幼起病的轻微外力下反复骨折，进行性骨骼畸形，不同程度活动受限。骨骼外表现可以有蓝巩膜、牙本质发育不全、听力下降、韧带松弛、心脏瓣膜病变等。OI具有较高的致病性和致残性，应尽早诊断，及时治疗，降低致残率。
OI的临床表现（PMID: 28820180）a: 蓝巩膜；b: 牙本质发育不全；c: 肢体畸形；d: 胸廓畸形；e: 手指异常弯曲；f: 脊柱侧凸
根据临床表型，Sillence等将OI分成I至Ⅳ型。
五、如何诊断成骨不全症？
OI的诊断主要是临床诊断和基因诊断两个层面。
临床诊断主要依据临床表现和影像学特点，包括自幼发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；听力下降；阳性骨折家族史；骨骼X线影像特征。
基因诊断是OI精准诊疗的重要手段，对发现OI的病因、做好遗传咨询和优生优育具有积极意义。由于目前OI的致病基因尚未完全被发现，因此基因诊断不能代替临床诊断，基因检测阴性者不能排除OI的可能。
【约90%的OI患者由于COL1A1或COL1A2基因发生致病性突变所致，呈常染色体显性遗传。COL1A1基因位于染色体17q21.33，全长18kb，包含51个外显子，编码Ⅰ型胶原蛋白的α1链；COL1A2基因位于染色体7q22.3，全长38kb，有52个外显子，编码α2链。常见突变类型包括错义突变、无义突变、移码突变和剪接突变，其中错义突变所占比例最高，其次是剪接突变。
针对临床表现典型的OI患者或呈常染色体显性遗传的OI患者，可直接对COL1A1/2基因的编码区进行序列分析。COL1A1/2 基因未发现致病突变时，可根据OI先证者的临床分型及其遗传方式，对重要的OI候选致病基因进行测序分析。二代测序技术包括靶向捕获高通量测序技术（即基因包高通量测序）、全外显子组测序和全基因组测序等，适合对大样本及临床的OI患者的多种致病基因突变进行检测，筛查出的候选变异位点还可进行家系其他成员的突变分析。】
六、建议进行OI致病基因检测的人群
七、成骨不全症如何治疗？
目前尚无针对 OI 致病基因突变的有效治疗方法，现有治疗仅为对症治疗，旨在增加患者的骨密度、降低骨折率、改善骨畸形、提高生活质量。
尽早进行临床诊断和及早治疗，有助于增加患者的骨密度、降低骨折风险，改善疾病预后，提高患者的生活质量。家长也需要在生活中进行干预，如避免患者摔倒、加强功能训练、改善身体协调能力、进食含钙丰富的食物、加强户外阳光照射等，增强患者的肌肉力量、让骨骼得到充分发育。
OI诊疗流程图（成骨不全症临床诊疗指南）
八、如何预防成骨不全症？
OI属于遗传性疾病，不同亚型涉及COL1A1、COL1A2、IFITM5、SERPINF1、CRTAP、P3H1等不同的致病基因，其遗传模式也包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。如何避免生育OI患儿呢？防控OI首要就是有该病家族史或患儿生育史的夫妇有必要尽早接受详细的遗传咨询及基因检测，明确生育患儿的风险。对于存在遗传风险且致病基因明确的夫妇，可以通过产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断（PGD）孕育健康宝宝！
九、参考文献
1. Osteogenesis imperfecta. Nat Rev Dis Primers. 2017 Aug 18; 3:17052.
2. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 成骨不全症临床诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2019, 12(1):13.
3. OMIM数据库https://omim.org/
4. 罕见病诊疗指南（2019年版）.
5. 瓷娃娃罕见病关爱中心
6. 纪录片之家字幕组https://weibo.com/5837513668/LcWSoaHK5?refer_flag=1001030103_.
